알츠하이머 치료의 방향은 어디를 향하고 있는가?
오늘은 알츠하이머 치료제에 관하여 다루고 있는, 2022년 8월에 Nature Medicine 지에 게재된 논문을 다뤄보도록 하겠습니다.
제목은 Anti-inflammatory clearance of amyloid-beta by a chimeric Gas6 fusion protein이고, 한글로 번역하자면, 염증 없이 amyloid-beta를 청소하는 Gas6 융합 단백질입니다.
설명 전에 간단한 기본 정보를 살펴보자면, 이 연구는 카이스트의 생명과학과에 재직하고 있는 정원석 교수님과 김찬혁 교수님 연구팀에서 진행된 연구입니다. 각 연구팀에서 어떤 연구를 했는지는, 논문을 직접 열어 contribution 란을 보면 알 수 있는데, 김찬혁 교수님 연구팀에서 대부분의 세포 실험 (in vitro)을 진행했고, 정원석 교수님 연구팀에서 대부분의 동물 실험 (in vivo)을 진행한 것으로 보입니다.
이 논문에 대해서 설명하려면 당연하게도 먼저 알츠하이머에 대해서 알아야 합니다. 알츠하이머는 대표적인 치매의 한 종류로, 쉽게 설명하자면, 머리에 나쁜 단백질들이 청소되지 못하고 쌓이면서 신경세포를 죽이기 때문에 인지 능력에 감소로 이어지는 신경 퇴행성 질환입니다.
이 나쁜 종류의 단백질은 보통은 크게 두 가지, 아밀로이드 베타(Amyloid-beta, 이하 짧게 아밀로이드)와 타우(tau) 단백질인데, 아밀로이드 단백질은 뇌 전체에 쌓이기도 하고, 아밀로이드 자체만으로도 뇌세포를 악화시키는 기능을 할 수 있으므로, 지금껏 제약시장에서는 이 아밀로이드를 타겟으로 하는 약들을 계속해서 개발해 왔습니다.
(*주의. 여기서는 짧게 ‘아밀로이드’라고 부르지만, 실제로 아밀로이드는 구조 이름이고, 여기서 부르는 아밀로이드의 정식 명칭은 아밀로이드 베타가 맞습니다.)
보통 어떤 타겟만을 노려서 없애기 위해서 사용하는 것이 바로 항체입니다.
이 항체는 원하는 단백질에 붙은 후 면역세포를 활성화시켜 이 단백질을 청소하게끔 만듭니다. 보통 이 항체 신호 경로는 외부에서 좋지 않는 물질, 흔히 병원체(pathogen)이라고 부르는 것들이 들어올 때 역할을 하는데, 외부에서 나쁜 물질이 들어오면, 그 부분으로 면역 세포들을 이끌어 와야 하므로, 염증 반응을 유도하게 됩니다.
정리하자면, 항체는 염증 반응을 일으키며 원하는 단백질을 제거하는 역할을 한다고 볼 수 있습니다.
가장 최근에 FDA에 승인되었던 바이오젠의 아밀로이드 타겟 항체인 Aduhelm과 Leqembi도 같은 원리를 공유합니다. 가서 뇌에 쌓여있는 아밀로이드에 달라붙고, 뇌에 있는 면역 세포인 미세아교세포, 영어로는 마이크로글리아microglia라고 부르는 세포가 이를 처리하게 됩니다. 그러면서 뇌에 염증 반응을 일으킵니다.
문제는 여기서 발생합니다. 뇌는 본래 면역 시스템으로부터 비교적 자유로운 공간인데, 뇌에서 염증 반응을 일으키게 되면 뇌에 존재하는 다른 세포들에게 좋지 않은 영향을 미치게 됩니다. 대표적으로는 혈관이 그렇습니다. 혈관에 쌓인 아밀로이드는 항체에 의해서도 쉽게 청소되지 못하고, 이어진 염증 반응을 통해 그 튼튼한 장벽이 허물어지고 맙니다.
흔히 뇌출혈을 많이들 들어보셨을 겁니다. 뇌출혈이 이슈가 되는 까닭은, 당연히 뇌에 원래는 출혈이 생기지 않아야 하기 때문입니다. 그런데 이 항체들은 뇌 혈관에서의 염증 반응을 통해 뇌출혈을 일으킵니다. 그리고 환자가 죽는 결과로 이어지기도 합니다.
이렇게 항체에 의한 뇌출혈 또는 부종을 아리아(Amyloid-related imaging abnormalities, ARIA)라고 부릅니다.
서론이 길었군요.
이 논문은 여기서 출발합니다.
아, 뭔가 기존 항체 치료제가 부작용이 심한 것 같은데, 저런 염증성 부작용 없이 항체 치료제를 사용할 방법이 없을까? 하는 질문을 연구진들은 던졌던 것 같습니다.
그리고 현대 과학은 기존에 존재하는 서로 다른 단백질을 융합시켜서 새로운 단백질을 만들 정도의 단계에 와있습니다.
연구진들은 그렇게 생각했습니다. 아, 항체가 항체 수용체(Fc receptor)에 못 달라붙게 하면 좋지 않을까? 항체 수용체 대신에 항염증성(anti-inflammatory) 수용체에 달라붙어서 이 아밀로이드를 제거하도록 하면 좋지 않을까?
그래서 찾은 게 Gas6와 TAM 수용체입니다. TAM 수용체는 Tyro3, Mer, Axl의 첫 글자를 따서 지은 이름인데, 각각이 하나의 수용체입니다. 이 수용체들은 여러 곳에서 역할을 하는데, 피의 응고, 발생기, 그리고 염증 반응에서 사용됩니다. 그런데 사용되는 신호 경로가 항체 수용체와는 결정적인 부분에서 같기도 하고 다르기도 합니다.
같은 부분은, 항체 수용체와 같이 타겟이 되는 물질을 세포가 먹어치울 수 있게끔 하는 것이고, 다른 부분은, 그러면서 항체 수용체와는 정반대로 항염증 반응을 일으킨다는 것입니다.
본문에서는 이 단백질이 어떻게 만들어지는지부터 설명합니다. 사실 융합 단백질을 만든다는 게, 그 융합 단백질이 원하는 대로 기능하게 만든다는 게 굉장히 힘든 일입니다. 기존 단백질의 기능을 전혀 방해하지 않으면서, 두 단백질이 하나로 연결되어 같이 생산되게 하는 과정이니까요.
정확히 어떤 기준으로 이 단백질을 생산하고, 골랐는지는 너무 자세한 영역이니 설명하지 않겠습니다. 궁금하신 분들은 논문의 첨부 자료(supplementary figures)를 살펴보시면 되겠습니다.
쓰다 보니 내용이 꽤나 길어지는데, 제대로 된 실험적인 내용은 다음 편에 싣도록 하겠습니다.
다만 이번 편만 보시더라도 대략적인 내용은 대부분 이해가 가실 텐데, 더 쉽게 보기 위하여 요약을 정리해 보자면, 아래와 같습니다.
1. 기존의 항체 치료제는 뇌출혈 부작용이 있었다.
2. 이 부작용은 혈관에서 항체가 작용할 때 염증 반응이 심화되어 나타난다.
3. 이를 억제하기 위해 새로운 융합 단백질을 만들었다.
4번은 따로 넣지 않았습니다만, 이 실험이 실패로 끝났으면 논문이 나오지 않았겠지요?
이번 편만 보셔도 대략적으로 관심 있으신 분들께는 도움이 되는 내용이었길 바랍니다. 대학원생이시거나, 조금 더 깊게 관심을 가지고 싶으신 분들께서는, 실험적인 내용을 다음 편에 싣도록 할 테니, 다음 편을 기대해 주시길 바랍니다 :)
이 논문은 open access가 아닌 만큼 실제 데이터를 싣지 못하므로, 다음 편에서는 훨씬 더 간결한 내용을 다루게 될 것입니다. 그러나 이후로 어떤 시도들을 할 수 있을지에 대하여도 논해보고자 하니, 관심 있으신 분들은 조금 더 나중을 같이 기약해 주시지요.
총총
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